重症肌无力 [复制链接]

重症肌无力(myastheniagravis,MG)是一种神经肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。主要由于神经-肌肉接头突触后膜上AChR受损引起。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳,活动后症状加重,经休息和胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitors,ChEI)治疗后症状减轻。发病率为(8~0)/10万,患病率为50/10万,我国南方地区发病率较高。

病因及发病机制

重症肌无力是获得性自身免疫性疾病,主要与自身抗体介导的突触后膜AChR损害有关。其依据有:①80%~90%的重症肌无力患者血清中可以检测到AChR抗体,10%~0%的重症肌无力患者血清中可以检测到肌肉特异性酪氨酸激酶(musclespeifictyrosinekinase,MuSK)抗体,其肌无力症状可以经血浆交换治疗得到暂时改善。②患本病的母亲生产的新生儿也可患重症肌无力,该患儿的血清中有AChR抗体,该抗体的滴度随患儿症状的改善而降低。③将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变。④将电鰻鱼放电器官提纯的AChR注入家兔，可制成重症肌无力的实验性自身免疫动物模型,其血清中检测到的AChR抗体,可与突触后膜的AChR结合。

免疫荧光发现实验动物突触后膜上的AChR的数目大量减少。⑤80%重症肌无力患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生,10%~0%的患者有胸腺瘤。胸腺切除后70%患者的临床症状可得到改善或痊愈。另外,重症肌无力患者常合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮类风湿关节炎和天疱疮等其他自身免疫性疾病。

重症肌无力的发病机制:主要由AChR抗体介导,在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AChR被大量破坏,不能产生足够的终板电位,导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。骨骼肌烟碱型AChR分子量为50kD,由α、β、γ、δ四种同源亚单位构成五聚体(α、β、γ、8)跨膜糖蛋白,α亚单位上有一个与ACh结合的特异部位，也是AChR抗体的结合位点。AChR抗体是一种多克隆抗体,主要成

分为IgG,10%为IgM。直接封闭抗体可以竞争性抑制ACh与AChR的结合;间接封闭抗体可以干扰ACh与AChR结合。细胞免疫在MG的发病中也发挥--定的作用,MG患者周围血中辅助性T细胞增多,抑制性T细胞减少,造成B细胞活性增强而产生过量抗体。AChR抗体与AChR的结合还可以通过激活补体而使AChR降解和结构改变,导致突触后膜上的AChR数量减少。最终,神经-肌肉接头的传递功能发生障碍,当连续的神经冲动到来时,不能产生引起肌纤维收缩的动作电位,从而在临床上表现为易疲劳的肌无力。

但是，引起重症肌无力免疫应答的始动环节仍不清楚。一种可能是神经肌肉接头处AChR的免疫原性改变,另一种可能是“分子模拟"假说:由于几乎所有的重症肌无力患者都有胸腺异常,并且增生的胸腺中的B细胞可产生AChR抗体,T细胞可与AChR反应,故推断胸腺可能是诱发免疫反应的起始部位。正常胸腺是成熟的免疫器官,可以介导免疫耐受以免发生自身免疫反应。胸腺中含有肌样细胞(myoidcll),该细胞类似横纹肌细胞并在突触后膜存在AChR。推测在一些特定的遗传素质个体中,由于病毒或其他非特异性因子感染后,导致“肌样细胞"的AChR构型发生某些变化，成为新的抗原并刺激免疫系统产生AChR抗体,它既可与“肌样细胞".上的AChR相作用,又可与骨骼肌突触后膜上的AChR(交叉反应)相作用。胸腺淋巴增生B细胞产生的AChR抗体并随淋巴系统循环流出胸腺,通过体循环到达神经-肌肉接头与突触后膜的AChR发生抗原抗体反应。AChR抗体的IgG也可由周围淋巴器官和骨髓产生。另外,家族性重症肌无力的发现以及其与人类白细胞抗原(humanleu-kocyteantigen,HLA)的密切关系提示重症肌无力的发病与遗传因素有关。

病理

1.胸腺80%的重症肌无力患者胸腺重量增加,淋巴滤泡增生，生发中心增多;10%~0%合并胸腺瘤。

.神经.肌肉接头突触间隙加宽,突触后膜皱褶变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解,其上AChR明显减少并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等。

3.肌纤维肌纤维本身变化不明显,有时可见肌纤维凝固、坏死肿胀。少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润,称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。

临床表现

本病可见于任何年龄,小至数月,大至70~80岁。发病年龄有两个高峰:0-40岁发病者女性多于男性,约为3:;40~60岁发病者以男性多见，多合并胸腺瘤。少数患者有家族史。常见诱因有感染手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳妊娠分娩等,有时甚至可以诱发重症肌无力危象。

(一)临床特征

1.受累骨骼肌病态疲劳肌肉连续收缩后出现严重无力甚至瘫瘓,休息后症状减轻。肌无力于下午或傍晚因劳累后加重,晨起或休息后减轻,此种波动现象称之为“晨轻暮重”。

.受累肌的分布和表现全身骨骼肌均可受累,多以脑神经支配的肌肉最先受累。肌无力常从一组肌群开始,范围逐步扩大。首发症状常为--侧或双侧眼外肌无力,如上睑下垂、斜视和复视,重者眼球运动明显受限,甚至眼球固定,但瞳孔括约肌不受累。面部肌肉和口咽肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容;连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难;说话带鼻音、发音障碍。累及胸锁乳突肌和斜方肌时则表现为颈软、抬头困难,转颈、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重,表现为拾臂、梳头、上楼梯困难,腱反射通常不受影响,感觉正常。

3.重症肌无力危象指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难,需用呼吸机辅助通气,是致死的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象，诱发因素包括呼吸道感染、手术(包括胸腺切除术)、精神紧张、全身疾病等。心肌偶可受累,可引起突然死亡。大约10%的重症肌无力出现危象。

4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效这是重症肌无力一个重要的临床特征。

5.病程特点缓慢或亚急性起病，也有因受凉、劳累后病情突然加重。整个病程有波动,缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年,靠药物维持。少数病例可自然缓解。

(二)临床分型

1.成年型(Osserman分型)

I眼肌型(15%~0%):病变仅限于眼外肌，出现上睑下垂和复视。

IIA轻度全身型(30%):可累及眼、面、四肢肌肉,生活多可自理,无明显咽喉肌受累。

IIB中度全身型(5%):四肢肌群受累明显,除伴有眼外肌麻痹外,还有较明显的咽喉肌无力症状,如说话含糊不清、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力,但呼吸肌受累不明显。

III急性重症型(15%):急性起病,常在数周内累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌,肌无力严重,有重症肌无力危象,需做气管切开,死亡率较高。

IV迟发重症型(10%):病程达年以上,常由I、IIA、IIB型发展而来,症状同III型,常合并胸腺瘤,预后较差。

V肌萎缩型:少数患者肌无力伴肌萎缩。

.儿童型约占我国重症肌无力患者的10%,大多数病例仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约1/4病例可自然缓解,仅少数病例累及全身骨骼肌。

(1)新生儿型:约有10%的MG孕妇可将AChR抗体IgG经胎盘传给胎儿，患儿出生后即哭声低、吸吮无力、肌张力低、动作减少。经治疗多在1周至3个月缓解。

()先天性肌无力综合征:出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹,常有阳性家族史，但其母亲未患MG。

3.少年型多在10岁后发病,多为单纯眼外肌麻痹,部分伴吞咽困难及四肢无力。

辅助检查

1.血、尿、脑脊液检查正常,常规肌电图检查基本正常,神经传导速度正常。

.重复神经电刺激(repeatingnerveelectricstimulation,RNES)为常用的具有确诊价值的检查方法。应在停用新斯的明17小时后进行,否则可出现假阴性。方法为以低频(3~5Hz)和高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。MG典型改变为动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上。90%的重症肌无力患者低频刺激时为阳性,且与病情轻重相关。

3.单纤维肌电图(singlefibreelectromyography,SFEMG)通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，该病表现为间隔时间延长。

4.AChR抗体滴度的检测对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85%以上全身型重症肌无力患者的血清中AChR抗体浓度明显升高,但眼肌型患者的AChR抗体升高可不明显,且抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致。

5.胸腺CT、MRI检查可发现胸腺增生和肥大。

6.其他检查5%重症肌无力患者有甲状腺功能亢进,表现为T3、T4升高。部分患者抗核抗体和甲状腺抗体阳性。

诊断

MG患者受累肌肉的分布与某一运动神经受损后出现肌无力的范围不相符合,临床特点为受累肌肉在活动后出现疲劳无力,经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可以缓解,肌无力表现为“晨轻暮重"的波动现象。结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可以作出诊断。另外,还应该行胸腺CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤,并根据病史症状.体征和其他免疫学检查明确是否合并其他自身免疫疾病。下述试验有助于MG的诊断/p>

1.疲劳试验(Jolly试验)嘱患者持续上视出现上脸下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂,体息后恢复则为阳性。

.抗胆碱酯酶药物试验

(1)新斯的明(nestigmine)试验:新斯的明0.5~1mg肌内注射,0分钟后肌无力症状明显减轻者为阳性。可同时注射阿托品0.5mg以对抗新斯的明的毒草碱样反应(瞳孔缩小心动过缓、流涎、多汗、腹痛腹泻和呕吐等)。

()腾喜龙(tnsilon)试验:腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml,静脉注射mg,观察0秒,如无出汗、唾液增多等不良反应,再给予8mg,1分钟内症状好转为阳性,持续10分钟后又恢复原状。

鉴别诊断

1.Lambert-Eaton肌无力综合征为一组自身免疫性疾病,其自身抗体的靶器官为周围神经末梢突触前膜的钙离子通道和ACh囊泡释放区。多见于男性,约/3患者伴发癌肿,尤其是燕麦细胞型支气管肺癌,也可伴发其他自身免疫性疾病。临床表现为四肢近端肌无力,需与重症肌无力鉴别。此病患者虽然活动后即感疲劳,但短暂用力收缩后肌力反而增强,而持续收缩后又呈疲劳状态,脑神经支配的肌肉很少受累。另外,约半数患者伴有自主神经症状,出现口干、少汗、便秘、阳痿。新斯的明试验可阳性,但不如重症肌无力敏感;神经低频重复刺激时波幅变化不大,但高频重复刺激波幅增高可达00%以上;血清AChR抗体阴性;用盐酸胍治疗可使ACh释放增加而使症状改善。这些特征可与重症肌无力鉴别。

.肉毒杆菌中毒肉毒杆菌作用在突触前膜阻碍了神经:肌肉接头的传递功能,临床表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫疾。但患者多有肉毒杆菌中毒的流行病学史,新斯的明试验或依酚氯铵试验阴性。

3.肌营养不良症隐匿起病,症状无波动,病情逐渐加重,肌萎缩明显,血肌酶明显升高,新斯的明试验阴性,抗胆碱酯酶药治疗无效。

4.延髓麻痹因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力表现,但多有其他神经定位体征，病情进行性加重无波动,疲劳试验和新斯的明试验阴性,抗胆碱酯酶药治疗无效。

5.多发性肌炎表现为四肢近端肌无力,多伴有肌肉压痛,无晨轻暮重的波动现象，病情逐渐进展，血清肌酶明显增高。新斯的明试验阴性,抗胆碱酯酶药治疗无效。

治疗

1.药物治疗

(1)胆碱酯酶抑制剂:通过抑制胆碱酯酶,减少ACh的水解而减轻肌无力症状。成人每次口服溴吡斯的明(rdostigminebromide)60~10mg,3~4次/日。应在饭前30~40分钟服用,口服小时达高峰,作用时间为6-8小时,作用温和、平稳,不良反应小。辅助药如氯化钾、麻*碱可加强胆碱酯酶抑制剂的作用。

()肾上腺糖皮质激素:可抑制自身免疫反应,减少AChR抗体的生成,适用于各种类型的MG.

1)冲击疗法:适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者。甲泼尼龙(methylpednisolone,MPL)mg静脉滴注,1次/日,连用3~5日,随后每日减半量,即mg、50mg、15mg,继之改为口服泼尼松(predinosine)50mg,当病情稳定后再逐渐减量。可用地塞米松10~0mg静脉滴注,1次/日，连用7~10日。临床症状稳定改善后,停用地塞米松,改为泼尼松60~mg隔日顿服。当症状基本消失后,逐渐减量至5~15mg长期维持,至少1年以上。若病情波动,则需随时调整剂量。也可一开始就口服泼尼松每天60-80mg,当症状缓解后再逐渐减量。大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重,甚至出现危象,应予注意。

)小剂量递增法:隔日每晨顿服泼尼松0mg,每周递增10mg,直至隔日每晨顿服60~80mg,待症状稳定改善后,逐渐减量至隔日5~15mg维持数年。此法可避免用药初期病情加重。长期应用激索者应注意激素的不良反应如:胃溃疡出血、血糖升高库欣综合征、股骨头坏死、骨质疏松等。

(3)免疫抑制剂:适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受,或因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用肾上腺糖皮质激素者。应注意药物不良反应如:周围血白细胞、血小板减少,脱发,胃肠道反应,出血性膀胱炎,肝、肾功能受损等。

1)环磷酰胺:成人口服每次50mg,-3次/日,或00mg,每周-3次静脉注射。儿童口服3~5mg/(kg"d)。

)硫唑嘌呤:口服每次50~mg,1~次/日,用于类固醇激素治疗不佳者。

3)环孢素A(cyelosporineA):对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,减少AChR抗体生成。口服6mg/(kg.d),疗程1个月。不良反应有肾小球局部缺血坏死、恶心、心悸等。

(4)禁用和慎用药物:氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏菌素、巴龙霉素等可加重神经肌肉接头传递障碍;奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性;另外吗啡、地西泮苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等药物也应禁用或慎用。

.胸腺治疗

(1)胸腺切除:可去除患者自身免疫反应的始动抗原，减少参与自体免疫反应的T细胞、B细胞和细胞因子。适用于伴有胸腺肥大和高AChR抗体效价者;伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者;年轻女性全身型MG患者;对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者。约70%的患者术后症状缓解或治愈。

()胸腺放射治疗:对不适于做胸腺切除者可行胸腺深部60Co放射治疗。

3.血浆置換通过正常人血浆或血浆代用品置換患者血浆,能清除MG患者血浆中AChR抗体、补体及免疫复合物。每次交换量为ml左右,每周1-3次,连用3~8次。起效快,但疗效持续时间短,仅维持1周至个月,随抗体水平增高而症状复发且不良反应大,仅适用于危象和难治性重症肌无力。

4.大剂量静脉注射免疫球蛋白外源性IgG可以干扰AChR抗体与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断。IgG0.4g/(kg.d)静脉滴注,5日为一疗程,作为辅助治疗缓解病情。

5.危象的处理危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难,甚至危及生命。须紧急抢救。危象分三种类型/p>

(1)肌无力危象(myastheniccrisis):为最常见的危象,疾病本身发展所致,多由于抗胆碱酯酶药量不足。如注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断。

()胆碱能危象(cholinergiccrisis):非常少见,由于抗胆碱酯酶药物过量引起,患者肌无力加重,并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及毒草碱样反应。可静脉注射腾喜龙mg,如症状加重则应立即停用抗胆碱酯酶药物,待药物排除后可重新调整剂量。

(3)反拗危象(britlecrisis):由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难,腾喜龙试验无反应,此时应停止抗胆碱酯酶药,对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗,待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量。

危象是重症肌无力患者最危急的状态,病死率为15.4%~50%,随治疗进展病死率已明显下降。

不论何种危象,均应注意确保呼吸道通畅,若早期处理病情无好转时,应立即进行气管插管或气管切开,应用人工呼吸器辅助呼吸;停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物;选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染;给予静脉药物治疗如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白;必要时采用血浆置换。

预后

重症肌无力患者一般预后良好,但危象的死亡率较高。